Лечение

Терапия ex juvantibus – «тест-терапия», пробное лечение. При этом методе диагностики идем «от противного» – этиология заболевания подтверждается эффективностью этиотропного лечения.

1. Терапия ex juvantibus 1 типа означает, что мы предполагаем у пациента неспецифическое поражение мочеполовой системы и, следовательно, назначаем ему полноценный курс неспецифического лечения. Очень важно, чтобы для  терапии ex  juvantibus 1 типа подбирались только те препараты, которые заведомо не оказывают угнетающего влияния на микобактерию туберкулеза. Для терапии ex  juvantibus 1 типа оптимально применение следующих препаратов:

Флемоклав (Амоксицилин/клавулоновая кислота)  - антибиотик широкого спектра, содержит полусинтетический антибиотик амоксициллин и ингибитор b-лактамаз клавулоновую кислоту. Ко-амоксиклав обладает бактерицидным действием, в том числе по отношению к штаммам, резистентным к амоксициллину. Активен  в отношении Streptococcus spp, Enterococcus  faecalis, Staphylococcus aureus, epidermidis, E. Coli, Gardnerella vaginalis, Proteus vulgaris, mirabilis. Вводится в 2-3 приема; доза подбирается в зависимости от массы, возраста пациента и степени выраженности воспалительного процесса.

В настоящее время ко-амоксиклав утвержден препаратом первого выбора для лечения инфекций верхних и нижних мочевыводящих путей. (Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система), выпуск IV).

Гентамицин – аминогликозид широкого спектра действия. Бактерициден, проникает через клеточную мембрану. Высокоактивен в отношении грам-отрицательных бактерий – E.Coli, Enterobacter spp, Proteus, Pseudomonas aeruginosa. Также активен в отношении грам-положительных аэробных кокков – Staphylococcus spp (в том числе устойчивых к пенициллинам),  некоторых штаммов Streptococcus. Доза – 80 мг внутримышечно трижды в день в течение 7 – 10 дней.

Монурал – фосфомицин – антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства грам-отрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa, E.Coli, Proteus mirabilis) и грам-положительных (Staphylococcus spp, aureus, epidermidis, Streptococcus spp, Enterococcus faecalis). После однократного перорального прием 3,0 монурала через 3 часа в моче создается концентрация, которая значительно выше, чем минимальная ингибирующая концентрация для основных уропатогенных штаммов бактерий и сохраняется в течение 72-80 часов. В настоящее время к монуралу зарегистрирована самая низкая резистентность микрофлоры, об этом свидетельствуют данные ECO-SENS – проекта – многонационального мультицентрового исследования распространенности и чувствительности патогенов, вызывающих неосложненные инфекции нижних мочевых путей (G. Kahlmeter, 2000).

Доза 3,0 однократно per os при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний нижних отделов мочевыводящих путей (острый бактериальный цистит, обострение хронического цистита).

Цефтриаксон – цефалоспориновый антибиотик III генерации, действует бактерицидно. Высоко устойчив к действию бета-лактамаз. Эффективен в отношении аэробных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов, в том числе устойчивых к пенициллинам и другим цефалоспоринам. Выводится почками (60%) и через кишечник. Бактерицидные концентрации сохраняются на протяжении 24 часов. Суточная доза – 1-2 г внутримышечно 1 раз в сутки.

Фурагин (Фурамаг)   - противомикробный препарат из группы производных нитрофурана; выпускается в виде таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие  на грам-положительные и грам-отрицательные микроорганизмы, в том числе устойчивые  к антибиотикам и сульфаниламидам. Доза – 100 мг четыре раза в день.

Пиобактериофаг (секстафаг) – стерильная смесь очищенных фильтратов фаголизатов бактерий стафилококков, стрептококков, протея, синегнойной палочки, клебсиелл пневмонии, эшерихии коли; выпускается готовым к употреблению в виде прозрачной жидкости желтого цвета различной степени интенсивности с зеленоватым оттенком.

Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого диапазона действия, активные в том числе и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. При необходимости фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков.

В настоящее время в России выпускают препараты бактериофагов против основных возбудителей госпитальной инфекции: стафилококковый, стрептококковый, клебсиелезный, протейный, синегнойный, колифаг. Достоинство этих препаратов заключается в строгой специфичности действия, поскольку они вызывают гибель конкретного вида бактерий, не влияя, в отличие от антибиотиков, на нормальную микрофлору кишечника больного. Комбинированный бактериофаг (секстафаг) обладает способностью специфически лизировать бактерии стафилококков, стрептококков, протея (мирабилис и вульгарис), синегнойной палочки, клебсиелл пневмонии, эшерихий коли (различных серогрупп).

Вскрытие ампул и флаконов осуществляют при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Перед вскрытием флаконы и ампулы встряхивают и просматривают — препарат должен быть прозрачным и не содержать осадка. При нарушении целостности упаковки, помутнении не использовать. Препарат принимают по 40 мл внутрь 4 раза в день за 1 час до еды в течение 7–10 дней (по клиническим показаниям).  После приема внутрь секстафаг всасывается в кровь и выводится через почки в неизмененном состоянии, санируя мочевые пути.

В качестве препарата, усиливающего эффективность антибактериальной терапии, а в ряде случаев ее заменяющего, следует рассматривать недавно зарегистрированный в России Уро-Ваксом. Каждая капсула уро-ваксома содержит 6 мг лиофилизата 18 различных штаммов E. Coli. Лечебный эффект уро-ваксома обусловлен стимуляцией Т-клеточного иммунитета, повышением продукции эндогенного интерферона и созданием высокого уровня IgA в моче (Tammen H., 1990).

Назначается натощак по 1 капсуле в день в течение 10 дней при остром цистите и до 3-х месяцев – при хронических инфекциях мочевого тракта. Описана также методика дробной терапии (первые 10 дней каждого месяца в тече6ние трех месяцев подряд) (Popa G. Et al., 1996).

Зарубежными исследованиями доказано значительное уменьшение частоты обострений хронического цистита и пиелонефрита на фоне приема уро-ваксома; достоверно реже отмечаются эпизоды бактериурии и существенно снижается потребность в приеме антибиотиков (Hachen H.J., 1990). Отмечено сохранение действия уро-ваксома в течение   8-12 месяцев после окончания его приема (Tammen H., Frey Ch., 1988).

Учитывая, что основным возбудителем инфекционно-воспалительных заболеваний мочевого тракта является E. Coli, применение специфически направленного препарата, не являющегося антибиотиком, является весьма перспективным. Очевидно, что лечение уро-ваксомом никоим образом не скажется на частоте выявления МБТ и не вызовет развития ее устойчивости, поэтому уро-ваксом абсолютно показан больным, получающим терапию ex juvantibus 1 типа.

Выбор препаратов для терапии ex juvantibus 1 типа зависит от многих факторов: пола, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и т.п. При наличии дисбактериоза кишечника и/или влагалища целесообразно ограничиться терапией секстафагом и уро-ваксомом.

При неэффективности или наличии отягчающих моментов дополнительно  показано назначение антибиотиков. Следует учитывать комплаентность (готовность пациента к сотрудничеству и удобство лечения для больного и персонала). С этой точки зрения при прочих равных условиях однократно принимаемый per os монурал или вводимый парентерально также один раз в сутки цефтриаксон предпочтительнее гентамицина, фурадонина и амоксиклава, которые необходимо давать 2-4 раза в сутки.  Хотя в некоторых случаях показана комбинация гентамицин + фурамаг или флемоклав + фурагин.

Перечисленные выше препараты  оказывают бактерицидное действие на основные виды неспецифических микроорганизмов, не тормозя в то же время  рост микобактерии туберкулеза и, следовательно, не оказывают отрицательного влияния на бактериологическую диагностику. Классические каноны рациональной антибактериальной терапии (от простого – к сложному) нынче безжалостно попираются; поликлинический врач легко назначает недообследованному больному антибиотик резерва, далеко не всегда в оптимальной дозировке. Поэтому не приходится удивляться удручающему росту резистентности как банальной микрофлоры, так и микобактерии туберкулеза. Неоправданно широкое применение на первых этапах препаратов группы тетрациклина, некоторых аминогликозидов и фторхинолонов затушевывает клинические проявления мочеполового туберкулеза и препятствует своевременному его распознаванию.

Приведу редкий пример правильной тактики врача. Д., 48 лет, поступил в урологическое отделение Областной клинической больницы с диагнозом «обострение хронического пиелонефрита». Было выполнено полное обследование, включая трехкратный посев мочи на МБТ. Урограммы получились низкого качества, однако определялось своевременное контрастирование чашечно-лоханочной системы с обеих сторон; ретенция и деструкция чашечек не просматривались.

Лечение препаратами пенициллинового ряда и цефалоспоринами было неэффективным, что послужило основанием к назначению фторхинолонов. В течение 2-х недель анализы мочи значительно улучшились; в удовлетворительном состоянии больной был выписан под наблюдение уролога поликлиники.

Через 1,5 мес. из бактериологической лаборатории пришло извещение о росте в одной порции мочи 30, а в другой -  50 колоний МБТ, чувствительной ко всем противотуберкулезным препаратам. Больной был вызван в противотуберкулезный диспансер для проведения специфического лечения. Кстати, к этому времени он уже вновь почувствовал ухудшение: появилась боль в области почек, дизурия, лейкоцитурия. Повторное рентгенологическое обследование показало туберкулезный папиллит верхней чашечки справа. В дальнейшем ни разу положительных результатов посевов мочи на МБТ получено не было.

Таким образом, если бы до начала лечения фторхинолонами не были выполнены посевы мочи на МБТ, диагноз нефротуберкулез не был бы установлен на ранней стадии.

Хочу подчеркнуть мысль – мы ни в коем случае не против применения фторхинолонов, единственно, на чем мы настаиваем – в первые дни лечения, когда выполняются повторные посевы мочи на МБТ, следует избегать назначения препаратов, обладающих туберкулостатическим действием на МБТ.

Во время проведения терапии ex juvantibus 1 типа целесообразно также  санировать влагалище у женщин, например, при помощи препарата Макмирор, который выпускается в таблетках для системной терапии и в виде свечей или крема для локального применения. В лечении кандидозного кольпита (по сути, неизбежного на фоне длительного применения различных антибиотиков) высоко эффективны свечи Гино-Травоген, Нео-пенотран.

Этиотропную терапию необходимо дополнять патогенетической. В урогенитальной клинике ННИИТ применяется следующая схема:

  • внутривенная капельная инфузия 5% раствора глюкозы 400 мл + гепарин 2000 ед. + аскорбиновая кислота 5% - 5мл + инсулин 4 ед. Перед инфузией пациент принимает 3 таблетки аспаркама или панангина и 100 мг галидора; завершают инфузию внутривенным введением 20 мг лазикса или фуросемида.   Повторяют 3-4 раза через день.
  • Эскузан – экстракт плодов конского каштана. Оказывает антиэкссудативное, венотонизирующее и противовоспалительное действия. Назначают по 1-2 таблетки трижды в день.
  • Токоферол по 200 мг ежедневно как антиоксидант.
  • Лазерная терапия – по методике, описанной выше. Возможно сочетание лазерной провокации с терапией ex juvantibus. Если у пациента имелось неспецифическое воспаление, то лазерная терапия реализует такие эффекты, как улучшение уродинамики, улучшение кровоснабжения почки, повышение концентрации лекарственных веществ в органе, что в конечном счете положительно скажется на результатах лечения. Если же окажется, что у пациента было туберкулезное воспаление, то оно на фоне лазерной терапии активизируется и будет зафиксировано контрольными лабораторными тестами.

Хотелось бы отметить очень важный момент для урологов общей лечебной сети и терапевтов. Лазерная терапия сейчас применяется повсеместно, любой физиокабинет имеет лазерный аппарат. Никто не спорит – лазерная терапия – мощный патогенетический метод воздействия, необходимый в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Но если Вы назначили больному с якобы хроническим неспецифическим пиелонефритом курс лазеротерапии, а у него на фоне лечения наступило ухудшение – задумайтесь, может быть, лазеротерапия спровоцировала активацию латентного нефротуберкулеза? Такой пациент безусловно подлежит немедленному направлению к фтизиоурологу.

Продолжительность терапии ex juvantibus 1 типа - 10 дней. Если после проведения комплексной неспецифической этиопатогенетической  терапии прекращаются жалобы на боль в области почек и учащенные болезненные мочеиспускания, нормализуются анализы мочи - диагноз уротуберкулез можно отвергнуть. Такой больной подлежит наблюдению урологом общей лечебной сети. В случае неполного улучшения анализа мочи и сохранении жалоб показано продолжение обследования.

2. Терапия ex juvantibus 2 типа - назначение 3-4-х противотуберкулезных препаратов узконаправленного действия. Для проведения терапии ex juvantibus 2 типа   пригодны только следующие лекарственные средства:

Изониазид – узкоспецифический противотуберкулезный препарат 1 ряда. Изониазид обладает бактерицидной активностью по отношению к микобактерии туберкулеза, как вне-, так и внутриклеточно расположенной, особенно в момент деления. Задерживает рост микобактерии человеческого вида в разведении 0,3 мкг/мл, слабее действует на МБТ бычьего и птичьего видов. Точный механизм действия изониазида неизвестен. Предполагается, что он связан с подавлением синтеза миколиевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерии.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; прием пищи уменьшает абсорбцию и  биодоступность. Распределяется во всех тканях и жидкостях организма. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится преимущественно почками.

Доза 10-15 мг/кг массы тела per os ежедневно, внутримышечно или внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора 2 раза в неделю.

Пиразинамид - синтетическое противотуберкулезное средство, действует бактерицидно на внутриклеточные МБТ, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения.

В зависимости от концентра­ции и чувствительности микроорганизмов оказыва­ет бактериостатическое или бактерицидное дейст­вие.   Туберкулостатическая активность выражена сильнее, чем у ПАСК, уступает изониазиду, стрепто­мицину,  рифампицину. Действует на микобактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препа­ратам II ряда.  Активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем его часто наз­начают при казеозных лимфаденитах, туберкуломах и казеозно -пневмонических процессах.

Пиразинамид хорошо всасывает­ся из желудочно-кишечного тракта; про­никает в ткани и жидкие среды организма, включая печень, легкие, спинномозговую жидкость. Около 50% связывается с белками плазмы. Период полувыведе­ния составляет 9-10 часов у пациентов без наруше­ния функции печени и почек. В течение 24 часов около 70% принятой дозы выделяется почками. Доза 1,5 per os ежедневно.

Этамбутол – противотуберкулезный химиопрепарат, оказывающий бактериостатическое действие только на микобактерию туберкулеза, включая штаммы, устойчивые к изониазиду, стрептомицину, ПАСК и этионамиду. Механизм действия препарата связан с быстрым проникновением внутрь клетки, где нарушается липидный обмен, синтез РНК, связываются ионы магния и меди; нарушается структура рибосом и синтез белка в бак­териальных клетках. Воздействует на внутриклеточные и внеклеточные виды бактерий. Пер­вичную устойчивость к препарату имеет около 1% пациентов. Этамбутол быстро всасывается из пищеварительного тракта; хорошо проникает во многие ткани и органы.

Минимальная подавляющая концентрация составляет 1мг/мл. В течение 24 часов более 50% дозы лекарства выделяется с мочой в неизмененном виде, 8-15% в виде неактивных метаболитов. Доза - 20 мг/кг массы тела, назначают  per os ежедневно.

Этионамид (Протионамид) - противотуберкулезный препарат, оказывающий бактериостатическое действие. Механизм действия, предположительно, связан с подавлением синтеза белка микобактериями.  Усиливает фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления, что способствует его рассасыванию. В процессе лечения туберкулостатическая активность этионамида снижается.

После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. При дозе 250 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа и составляет 2 мкг/мл. широко распределяется в тканях и жидких средах организма. Подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием активного сульфоксидного метаболита и неактивных метаболитов. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде. Доза – 0,75 –1,0 per os ежедневно.

ПАСК (Пара-Аминосалициловая кислота) также обладает    бактериостатическим    действием     в     отношении Mycobacterium tuberculosis. Механизм действия связан с угнетением синтеза фолиевой кислоты и с подавлением образования микобактина, компонента микобактериальной стенки.

ПАСК действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно. Уменьшает     вероятность    развития    бактериальной    устойчивости   к стрептомицину и изониазиду.

Выпускается в виде таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Доза 9-12 граммов per os ежедневно.

Препараты назначают  в указанной дозировке сроком на 2 месяца. В комбинацию обязательно входят изониазид и пиразинамид. Следует иметь в виду, что ПАСК и этамбутол противопоказаны при гематурии.

Получение отчетливой положительной динамики со стороны клинической картины и лабораторных показателей свидетельствует о туберкулезной этиологии процесса и требует изменения схемы лечения на стандартную и проведения всего комплекса этиопатогенетических мероприятий.  Согласно приказу МЗ РФ  № 109 ОТ 21.03.03 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» больные, получающие пробное лечение 2 типа, подлежат диспансерному учету по 0 группе. 

Оперативное вмешательство. Как мы уже говорили выше, абсолютно достоверно верифицировать диагноз туберкулез можно только двумя путями – бактериологически или патоморфологически. Провокационные пробы используются как вспомогательный способ, вкупе с другими методами исследования.

Как поступить в ситуации, когда провокация по каким-либо причинам невозможна или результаты провокационных проб недостаточно убедительны? В случае предполагаемого туберкулеза почек при сохраненной функции больной подлежит усиленному наблюдению в группе риска урологом общей сети. Это подразумевает регулярные (3-4 раза в год) посевы мочи на МБТ; при ухудшении состояния – повторная провокационная проба. Допустима открытая или пункционная биопсия почки с целью уточнения диагноза, но, на наш взгляд, риск от данного вмешательства превышает возможную пользу. Если же выявлена афункция почки, что подтверждено экскреторной урографией и радиоизотопной ренографией, больному показана нефрэктомия. При наличии подозрений в отношении туберкулеза, разумнее будет выполнить операцию в условиях фтизиоурологического стационара, с обязательным  назначением противотуберкулезной полихимиотерапии на 3-4 недели в качестве предоперационной подготовки и с продолжением лечения после нефрэктомии до получения результатов патоморфологического исследования.