Токсическое влияние противотуберкулезных препаратов на сперматогенез

Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк,

 С.А. Медведев

Токсическое  влияние противотуберкулезных препаратов на сперматогенез

Новосибирский НИИ туберкулеза МЗ РФ, Новосибирск, Россия.

Введение. В литературе описаны токсические влияния ряда лекарственных препаратов (сульфаниламидов, производных нитрофурана) на сперматогенез [4]. Причем, указывается на возможность как прямого токсического действия на гонады, так и опосредованного, вследствие нарушения барьерной функции печени и метаболизма гормонов [2]. Предположение о том, что длительная комплексная терапия противотуберкулезными препаратами может оказать токсическое влияние на сперматогенез не лишено оснований хотя бы потому, что доказаны гепатотоксические эффекты изониазида, рифампицина и пиразинамида. Данная проблема становиться еще более актуальной, поскольку последние годы ознаменовались не только увеличением заболеваемости туберкулезом, но и ростом удельного веса лиц молодого возраста среди впервые выявленных пациентов [1,4], для которых вопросы репродуктивного здоровья, безусловно, имеют большое значение. В доступной нам литературе мы не нашли информации подтверждающей либо опровергающей наше предположение, поэтому и решили провести данное исследование.

Цель и задачи исследования. Для определения влияния комплексной противотуберкулезной терапии на половую функцию мужчин мы сочли необходимым предварительно изучить влияние изониазида на сперматогенез и состояние печени в эксперименте на лабораторных животных, а затем -  влияние изониазида на сперматогенез и функциональное состояние сперматозоидов на основе клинического материала. Также была исследована динамика составляющих копулятивной функции у пациентов с различными формами туберкулеза в процессе комплексной химиотерапии.

Материал и методы. Для решения первой задачи мы использовали 30 животных: 1 группа (15 мышей) получала изониазид в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно ежедневно, 2 группа (15 мышей) получала аналогичное лечение 2 раза в неделю. Ежемесячно по 5 мышей из каждой группы эвтаназировали и печень и яички фиксировали в растворе формалина и подвергали патоморфологическому исследованию.

Для решения второй задачи проведено два исследования. Первое заключалось в изучении влияния изониазида на подвижность сперматозоидов in vitro. Исследовался эякулят 11 относительно здоровых добровольцев. Эякулят собирался в чистую пробирку путем мастурбации, после двухдневного полового воздержания и при исключении возможных токсических влияний на сперматогенез накануне (прием алкоголя, медикаментозные воздействия). Через час к 1 мл исследуемого эякулята добавляли 0,2 мл 5% раствора изониазида и 0,8 мл физиологического раствора. В качестве контроля использовали эякулят с физиологическим раствором в разведении 1:1. Приготовление препаратов и последующее их изучение проводили в стандартных условиях при единой комнатной температуре 22-23 °С. Одну каплю приготовленных таким образом образцов наносили на предметное стекло, накрывали покровным стеклом и микроскопировали (объектив - 15, окуляр – 40) непосредственно после приготовления препарата, а так же через 2, 4, 6 и 8 часов. Первоначально проводили подсчет общего числа сперматозоидов, подвижных и неподвижных форм в поле зрения. Через 2, 4, 6 и 8 часов подсчитывали только подвижные формы.

Клиническая часть исследования, служившая решению второй и третьей задач, заключалась в изучении параметров спермограммы и результатов анкетирования в динамике на фоне химиотерапии у 34 больных туберкулезом различных локализаций в возрасте от 18 до 64 лет. Средний возраст пациентов составил 35,8±2,4 лет. Четверо из них страдали туберкулезом легких (11,8±5,5%), 28 человек получали лечение по поводу туберкулеза мочеполовой системы (82,3±6,5%), у двоих (5,9±4,0%) диагностирован туберкулез брюшины. Для удобства дальнейшей оценки мы выделили две возрастные группы (таблица 1).

Таблица 1.

Распределение пациентов исследуемой группы по возрасту

Молодой возраст
До 40 лет
Средний возраст
40 и более лет
Всего
21 чел.               61,8±8,3 % 13 чел.                     38,2 %±8,3 34 чел.               100 %

Как видно из таблицы, представители молодого возраста составили подавляющее большинство пациентов.

Всем больным до начала противотуберкулезной терапии проводилось общеклиническое обследование, включающее оценку функции печени (общий, прямой, непрямой  билирубин, АЛТ, АСТ, осадочные пробы). Дополнительно оценивалась спермограмма, предлагалась специально разработанная анкета [3]. Эти исследования повторялись в ходе проведения противотуберкулезной терапии, выполнялось и повторное анкетирование.

Этиотропная терапия включала изониазид в/в капельно 10 мг/кг веса больного, рифампицин внутрь 10 мг/кг веса больного, стрептомицин в/м 1,0 в интермиттирующем режиме 2 раза в неделю. При необходимости проводилась замена препаратов. Однако все больные, вошедшие в исследование, в процессе наблюдения получали изониазид.

Основными параметрами спермограммы, которые подвергались анализу, явились объем эякулята, его вязкость, количество сперматозоидов, удельный вес подвижных форм, наличие повышенного числа лейкоцитов и эритроцитов в эякуляте.

В норме объем эякулята составляет 1 - 6 мл, количество сперматозоидов – более 60 млн. в мл оценивается как нормозооспермия; 30-60 млн. в мл – гипозооспермия, и менее 30 млн. в мл – олигозооспермия. Доля полноценных, подвижных форм в норме должна составлять не менее 70%. Наличие повышенного числа лейкоцитов (более 5 в поле зрения, либо более 4*106/л) является признаком воспаления. Присутствие эритроцитов в эякуляте всегда является отражение патологического процесса.

Второй раздел исследования – оценка специально разработанной анкеты. Предлагаемая анкета включает 13 вопросов, обозначенных цифрами. На каждый вопрос предлагается 6 вариантов ответов, которые имеют оценку от 0 до 5. 0 соответствует крайней степени нарушения функции, 5 - максимальной ее выраженности, что характерно для юношеского периода гиперсексуальности, а также для лиц с сильным типом половой конституции. Максимальная сумма баллов равна 60. Сумма, отражающая среднестатистическую норму у мужчин 20-35 лет, равна 48; в возрасте от 36 до 50 лет - 36 баллов; от 51 до 65 лет - 24 балла, и старше 65 лет - 12 баллов. Анкета составлена таким образом, что позволяет не только выявить нарушения, но и осуществить их структурный анализ. Так, показатели 1 - 3  характеризуют нейрогуморальную составляющую копулятивного акта; 4-5 - психическую, 2, 3, 6 - эрекционную, 7, 8, 9 - эякуляторную, 10, 11, 12 - функционирование копулятивной системы в целом. Показатель 13 отражает субъективное мнение пациента о его сексуальной потенции в целом.

Полученные результаты и их обсуждение. Результаты патоморфологического исследования экспериментального материала свидетельствуют, что среди изученных режимов введения изониазида прямого токсического влияния на сперматогенез данный препарат не оказывает. Однако ежедневное введение изониазада вызывает выраженное развитие дистрофии в клетках печени, что позволяет предположить опосредованное отрицательное влияние на половую функцию.

Число сперматозоидов в образцах при первом микроскопировании колебалось от 5 до 20 в поле зрения (в среднем – 11,3±4,6). Доля подвижных форм составила от 40 до 83,3 % (в среднем 66,9±14,2%). В повторных исследованиях образцов доля подвижных форм определялась от первоначального общего числа сперматозоидов. Результаты микроскопирования в динамике приведены в таблице 2.

Таблица  2.

Доля подвижных форм сперматозоидов в исследуемых образцах в динамике (%).

  изначально Через 2 часа Через 4 часа Через 6 часа Через 8 часа
Опыт 66,7±14,4 53,0±15,0 40,7±14,8 27,5±13,5 12,5±10,0
Контроль 66,7±14,4 51,1±15,1 43,9±14,9 31,4±14,0 13,3±10,1

Доля подвижных форм в контрольной группе несколько выше, однако, различия не достоверны.

Выявленные при первичном обследовании пациенты с азооспермией исключались из разработки. Объем эякулята был в пределах нормы у всех пациентов. Снижение вязкости эякулята отмечено у 14 пациентов (41,2±8,4%). Незначительное число эритроцитов в эякуляте выявлено у 4 пациентов при первом обследовании (3 - в младшей возрастной группе, 1 – в старшей). При повторном исследовании эритроциты определялись лишь у одного пациента в младшей возрастной группе.

Гипозооспермия определялась у одного пациента младшей возрастной группы. В этой же возрастной группе был выявлен пациент с олигозооспермией. При повторном исследовании эякулята у трех пациентов отмечена олигозооспермия (один – в младшей возрастной группе, два – в старшей). Гипозооспермия – у двух больных (один в младшей возрастной группе, один – в старшей). Средние значения исследуемых показателей представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Средние значения основных показателей спермограммы

  < 20 – 39 лет  (n = 21) 40 и более   (n = 13) Всего   (n = 34)
  До лечения Через 2 мес. До лечения Через 2 мес. До лечения Через 2 мес.
V эякулята (мл) 2,3±1,6 2,0±0,9 2,5±1,4 2,0±1,1 2,4±1,5 2,0±1,1
Снижение вязкости (%) 52,4±10,8% 38,1±10,6 % 23,1±11,6% 38,5±13,5% 41,2±8,4% 38,2±8,3%
Эритроциты 14,3±7,6% 4,8±4,7% 7,7±7,4% 0 11,8±5,5% 2,9±2,9%
Лейкоциты * 52,4±10,8% 28,6±9,9% 46,2±13,8% 38,5±13,5% 50,0±8,6% 32,4±8,0%
Все спермии ** 327,1 313,1 244,7 169,1 295,6 258,0
Подвижные спермии *** 61,3±10,6% 60,3±10,7% 55,2±13,8% 52,0±13,8% 59,0±8,4% 57,1±8,5%

 

* - доля больных с повышенным числом лейкоцитов в эякуляте (%).

** - 10 6 в мл

*** - доля подвижных сперматозоидов от числа общих (%).

Таким образом, объем эякулята не имеет достоверных различий как внутри возрастных групп в динамике, так и между группами. Снижение вязкости эякулята при первом обследовании встречается чаще в младшей возрастной группе, однако в динамике в обеих возрастных группах эти показатели выравниваются. Удельный вес лиц с признаками воспалительного процесса в эякуляте (наличие повышенного числа лейкоцитов) исходно выше в младшей возрастной группе. На фоне лечения происходит достоверное снижение числа таких пациентов. В старшей возрастной группе среднее число сперматозоидов в динамике снижается. В младшей возрастной группе существенных изменений числа сперматозоидов в процессе лечения не происходит. Следует отметить, что доля подвижных сперматозоидов несколько ниже нормы в обеих возрастных группах, что может быть следствием туберкулезной интоксикации. Существенного изменения доли подвижных форм сперматозоидов на фоне комплексной химиотерапии не происходит.

Результаты анкетирования больных туберкулезом мужчин представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Результаты анкетирования пациентов исследуемой группы

  < 20 – 39 лет (n= 21) 40 и более лет (n= 13) Всего  (n = 34)
До лечения Через 2 мес. До лечения Через 2 мес. До лечения Через 2 мес.
Средняя сумма баллов 38,3 38,7 33,8 36,2 36,6 37,1
1, 2, 3 8,2 8,2 6,7 6,2 7,7 7,5
4, 5 7,1 7,2 7,3 7,5 7,3 7,3
2, 3, 6 8,6 8,7 7,1 7,2 8,0 8,1
7, 8, 9 9,9 9,7 9,0 10,0 9,6 9,8
10, 11, 12 9,3 9,3 7,4 8,6 8,6 9,1
Субъективная оценка половой потенции 3,2 3,0 2,2 2,6 2,8 2,9

Мы видим, что в младшей группе сумма баллов ниже среднестатистической возрастной нормы. Старшая группа, с учетом средневозрастной нормы, дает неплохие результаты. Существенной динамики результатов анкетирования в процессе лечения не отмечено.

Ни у одного пациента в процессе наблюдения мы не отметили нарушений функции печени по данным доступных нам исследований.

Выводы:

  1. Введение изониазида мышам в дозе 10 мг/кг веса внутрибрюшинно ежедневно, либо в интермиттирующем режиме (2 раза в неделю) не оказывает прямого токсического действия на сперматогенез.
  2. 0,5 % концентрация изониазида в среде не оказывает отрицательного влияния на подвижность сперматозоидов in vitro.
  3. На фоне комплексной противотуберкулезной терапии не происходит достоверных изменений основных показателей спермограммы у больных различными формами туберкулеза.
  4. Комплексная противотуберкулезная терапия не приводит к нарушению основных составляющих копулятивного акта.

Литература:

    • Аренский В.А., Шегежды Э.П. Эпидемиологическая опасность больных туберкулезом мочеполовых органов //Пробл. Туберкулеза.- 1992.- N 3-4.-С.11-14.
    • Каган С.А. Стерильность у мужчин. - Ленинград: “Медицина”, 1974.-223 с.
    • Лоран О.Б., Сегал А.С. Шкала оценки мужской копулятивной функции  (Шкала МКФ)// Урология и нефрология. -  1998.- N 5.- С 24-27.
    • Молнар Е. Общая сперматология.– Будапешт: Издательство Академии Наук Венгрии, 1969. – 295 с.
    • Худушина Т.А., Маслакова М.Г., Седякина Г.А. Социальные вопросы фтизиатрии //Пробл. Туберкулеза.- 1994.- N 4.- С.10-11.