К вопросу о лечении больных туберкулезом мочеполовой системы

Кульчавеня Е.В., Жукова И.И., Куксин В.М.

К вопросу о лечении больных туберкулезом мочеполовой системы

ФГУ Новосибирский НИИ туберкулеза Росздрава

Новосибирский Областной противотуберкулезный диспансер

МУЗ Городская клиническая больница № 12, г. Барнаул

Введение. Туберкулез мочевой системы занимает доминирующее положение в структуре туберкулеза внелегочных локализаций и актуальность этой проблемы несомненна [1-4]. Вместе с тем до сих пор велика доля так называемого «хирургического туберкулеза». Это обусловлено как дефектами диагностики (до 80% впервые выявленных больных имеют запущенные, распространенные формы нефротуберкулеза, малоперспективные для консервативной терапии), так и наступившим пределом терапевтических возможностей химиопрепаратов, применением стандартных, усредненных схем лечения без учета индивидуальных особенностей.

Материал и методы. Мы провели ретроспективный анализ 518 амбулаторных карт больных трех противотуберкулезных диспансеров Новосибирска и Новосибирской области, находившихся под наблюдением фтизиоуролога по поводу мочеполового туберкулеза и получавших только этиотропную терапию, включающую стрептомицин. Также были проанализированы результаты лечения 32 больных активным туберкулезом мочеполовой системы с поражением мочевого пузыря и/или предстательной железы, как впервые выявленные, так и с рецидивом. После установления диагноза больному назначали в интенсивную фазу лечения в течение первого месяца ежедневно  изониазид + рифампицин + пиразинамид + ПАСК + заноцин ОД 800 мг; в фазе продолжения пациент принимал в течение 1 мес. изониазид + рифампицин + пиразинамид, затем в течение 6-8 мес. - изониазид + рифампицин по интермиттирующей методике (2 раза в неделю).  Изониазид вводили в течение первых двух месяцев непрямым лимфотропным методом (в голень или бедро на фоне лимфостаза с предварительной инъекцией лидазы подкожно), затем – внутривенно капельно. Рифампицин вводили в микроклизме с димексидом, что обеспечивало более быстрое купирование боли и дизурии, а также способствовало кумуляции препарата в тазовых органах. Пиразинамид, ПАСК и заноцин пациент принимал одновременно утром после завтрака, запивая большим количеством жидкости.

Обследование включало клинические анализы мочи и крови, пробу Нечипоренко, функциональные пробы печени и почек, повторные (не менее 3-х) посевы мочи и секрета простаты (эякулята) на МБТ и флору, люминесцентную микроскопию патологического материала, обзорную рентгенографию легких, экскреторную урографию, ретроградную уретропростатографию, урофлоуметрию, пальцевое ректальное исследование. Весь комплекс исследований повторяли ежемесячно до завершения стационарного этапа лечения.

Критериями исключения  являлись беременность, заведомо известная аллергия на применяемые препараты или любой из их компонентов, злоупотребление алкоголем, энцефалопатия, эпилепсия, прием наркотических препаратов или выраженная печеночная недостаточность.

Эффективность лечения оценивалась клинически -  по уменьшению интенсивности или прекращению боли, дизурии, признаков интоксикации; и лабораторно –  по улучшению или нормализации анализов мочи, крови, секрета простаты и/или эякулята, прекращению микобактериурии или уменьшению ее интенсивности. Принимались во внимание частота развития и выраженность побочных реакций, включая наличие фотосенсибилизации.

Результаты. Среди 518 находившихся на учете больных туберкулезом мочеполовой системы туберкулез мочевого пузыря был установлен у 84 человек (16,2%), у 58 пациентов (11,2%) диагностирован туберкулез предстательной железы.

Эффективность стандартной полихимиотерапии недостаточно высока. Так, среди всех больных нефротуберкулезом 262 человека (50,6%) были подвергнуты оперативному вмешательству на почке, преимущественно органоуносящему (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Хирургические вмешательства на почке у больных кавернозным и поликавернозным нефротуберкулезом

   ГТД*       n=189 ОПТД**  n=243 ДТД***       n=86 Всего       n=518
 
  абс.%      абс.%      абс.%      абс.%   
Оперировано
на почке
  112  59,3   116  47,7       34 39,5   262   50,6
в том числе отсроченно    22   19,6     13  16,4    20 23,2     55           21,0

* - Новосибирский городской противотуберкулезный диспансер

** - Областной противотуберкулезный диспансер

*** - Дорожный противотуберкулезный диспансер

Причем  если  учесть, что  у 200 человек туберкулез почек был малодеструктивным и изна­чально не требовал хирургического пособия,  то  частота  операций увеличивается почти в 2 раза: из 318 больных кавернозным нефро­туберкулезом 262 (82,4%) были оперированы.   Следует  отметить, что  55 пациентам (21%) операции были проведены уже после оконча­ния основного курса, то есть непосредственные результаты полихимиотерапии были удовлетворительными,  однако в течение последующих 1-2 лет наступило прогрессирующее ухудшение функции  почки,  приведшее к потере органа. Этот факт подтверждает несовершенство патологической регенерации туберкулеза почек вследствие неадекватной полихимиотерапии. Среди 207 пациентов, оперированных во время основного курса лечения, 186-и (89,9%) была выполнена нефрэктомия, и только 21 (10,1%) – органосохраняющие операции на почке. Все отсроченные операции были органоуносящими.

Именно поэтому с давних пор туберкулез мочевой системы относился к категории «хирургического» туберкулеза; в доантибактериальную эру среди фтизиоурологов даже бытовало выражение: «Видишь точку – убирай почку». С введением в практику туберкулостатиков появилась возможность избежать нефрэктомии при туберкулезе почек путем выполнения  реконструктивных операций.  А использование в комплексе лечения низкоинтенсивной лазерной терапии позволило почти в два раза снизить потребность в хирургическом вмешательстве у больных туберкулезом почек и мужских наружных половых органов [5,6].

Вместе с тем эффективность лечения больных туберкулезом тазовых органов – предстательной железы, семенных пузырьков, мочевого пузыря, - существенно ниже, высока степень вероятности развития тяжелых остаточных явлений, инвалидизирующих пациентов [7]. При анализе контингентов диспансеров установлено, что клиническое излечение туберкулеза мочевого пузыря было достигнуто у 36 больных (41,9%), посттуберкулезная цисталгия в виде постоянной умеренной дизурии при нормальных анализах мочи и незначительном снижении емкости мочевого пузыря развилась у 32 человек (37,2%), у 18 больных сформировался микроцистис (20,9%).  Среди 58 больных туберкулезом простаты, получавших только полихимиотерапию, были излечены 13 человек (22,4%), а у 45 больных (77,6%) заболевание приобрело хроническое, непрерывно-рецидивирующее течение.

Таким образом, результаты стандартной полихимиотерапии, включающей изониазид, стрептомицин и рифампицин/пиразинамид, у больных туберкулезом мочеполовой системы, особенно с поражением тазовых органов, недостаточны. Эффективность существенно повышается за счет включения в схему лечения патогенетических методов воздействия, особенно лазеротерапии; другим путем повышения эффективность является оптимизация схемы лечения.

Под нашим наблюдением находилось 32 пациента с активным туберкулезом мочеполовой системы с вовлечением в процесс тазовых органов, которые получали лечение по приведенной выше схеме (изониазид + рифампицин + пиразинамид + ПАСК + офлоксацин с последующим переходом на изониазид + рифампицин). Дополнительно всем пациентам проводилась индивидуально подобранная патогенетическая терапия.  18 больных имели туберкулез предстательной железы, 14 – туберкулез мочевого пузыря, возраст колебался между 24 и 68 годами, в среднем составив 41,7 лет.

Исходно у всех больных присутствовала пиурия, у 21 (65,6%) – различной степени выраженности гематурия. Рост МБТ получен у 11 (34,3%) в моче, у 3-х больных (9,4%) – в эякуляте; во всех случаях штаммы сохраняли чувствительность к химиопрепаратам. В 4-х случаях (12,5%) МБТ была идентифицирована методом ПЦР. Все больные предъявляли жалобы на  боль и учащенное мочеиспускание, причем в одном случае частота суточных мочеиспусканий достигала 82.

Клинические проявления, не имеющие математического исчисления, (боли в промежности, над лоном, в паху, в мошонке; странгурия, никтурия, поллакиурия) мы учитывали по 3-балльной шкале (0 – нет признака, 1 -  умеренно выражен, 2 – сильно выражен). До лечения болевой синдром и дизурия в среднем проявлялись с силой от 1,2 до 2,4 баллов,  после лечения интенсивность этих показателей снизилась до 0,3 – 0,2. Результаты лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Динамика показателей у больных активным туберкулезом мочеполовой системы с поражением тазовых органов, n=32

Признак Исходно Через 3 мес.
Боль (баллы) 1,2 0,3
Дизурия (баллы) 2,4 0,2
Лейкоцитурия (клетки) сплошь 10,2±4,6
Гематурия (клетки) 42,6±3,2 4,5±0,7
Число лейкоцитов в секрете простаты 86,3±8,4 9,1±1,2
Лецитиновые зерна (баллы) 0,7 1,8
Максимальная скорость мочеиспускания (мл/сек.) 14,2±2,3 21,4±4,3
Средняя скорость мочеиспускания (мл/сек.) 6,1±1,7 11,9±1,9
Выделение микобактерий 18 чел. 0

В лабораторных исследованиях секрета предстательной железы важным является количество лейкоцитов, как признак воспаления, и количество лецитиновых зерен, как признак функциональной активности железы. Лейкоциты мы подсчитывали в нативном препарате, основываясь на максимальном количестве клеток в поле зрения. Лецитиновые зерна учитывали также по 3-балльной шкале (0 – лецитиновые зерна отсутствовали, 1 – их количество снижено, 2 – содержание лецитиновых зерен в мазке достаточное). При поступлении у пациентов в среднем обнаруживалось 86,3 лейкоцита в секрете простаты; количество лецитиновых  зерен соответствовало в среднем 0,7 балла. Через 3 месяца число лейкоцитов сократилось почти в 9 раз (в среднем 9,1 клеток), насыщенность мазка лецитиновыми зернами, напротив, возросла в 2 раза (в среднем 1,8). Выраженная положительная динамика отмечена со стороны лейкоцитурии и эритроцитурии.

Через месяц химиотерапии ни у одного пациента - бактериовыделителя не был обнаружен возбудитель туберкулеза никаким методом (посев, люминесцентная микроскопия, ПЦР-диагностика).

Максимальная скорость потока мочи исходно была 14,2 мл/сек., средняя – 6,1 мл/сек. По окончании лечения эти показатели увеличились до 27,4 и 11,9 мл/сек.

Ни в одном случае не было отмечено побочных реакций на применяемые противотуберкулезные препараты, требующих дополнительных вмешательств или отмены.

Обсуждение. Всемирная организация здравоохранения настойчиво предлагает применять для лечения больных туберкулезом DOTS – Directly Observed Treatment, Short-course, полагая, что это позволит излечить 90% больных [8]. В Российской Федерации лечение больных всеми формами туберкулеза регламентируется приказом Минздравсоцразвития Российской Федерации № 109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», в отношении больных внелегочным туберкулезом предлагаются схемы, представленные на диаграммах 1 и 2.

Диаграмма 1.

Схема лечения больных внелегочным туберкулезом

(малые формы) по приказу № 109

Схема лечения больных внелегочным туберкулезом

Диаграмма 2.

Схема  лечения больных внелегочным туберкулезом

Схема  лечения больных внелегочным туберкулезом

Как мы видим, предлагается однотипное лечение для больного туберкулезом глаз и туберкулезом кишечника, туберкулезом позвоночника и туберкулезом кожи, туберкулезом мочеполовой системы и туберкулезом лимфоузлов и т.д. Совершенно очевидно, что многообразие форм внелегочного туберкулеза требует не менее многообразного подхода к выбору терапии, ибо «лечим мы не болезнь, но больного». Стрептомицин не может считаться оптимальным препаратом при туберкулезе мочевых путей, так как ведет к избыточному склерозированию, что чревато потерей функции органа; этамбутол также можно применять менее чем у половины больных нефротуберкулезом, так как  этот туберкулостатик вызывает эритроцитурию, а гематурия исходно регистрируется у 65%  больных.

Совершенно очевиден и тот факт, что лечение больных туберкулезом требует назначения на первом этапе одновременно не менее четырех препаратов, что обычно бывает затруднено из-за плохой переносимости, обусловленной сопутствующими заболеваниями, из-за наличия противопоказаний к тому или иному препарату, из-за лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза. Следует также иметь в виду, что за последние 50 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. Поэтому к выбору препаратов для лечения больных туберкулезом внелегочных локализаций и, в частности, мочеполовой системы следует подходить особенно тщательно.

Не вызывает возражений изониазид – противотуберкулезное средство 1 ряда, обладающее бактерицидной активностью по отношению к микобактерии туберкулеза, как вне-, так и внутриклеточно расположенной, особенно в момент деления. Обязательно следует назначать рифампицин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезный препарат первого ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae, в высоких концентрациях - на некото­рые грам-отрицательные микроорганизмы. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Безусловно показан пиразинамид, поскольку его активность не снижается в кислой среде казеозных масс; в зависимости от концентра­ции и чувствительности микроорганизмов оказыва­ет бактериостатическое или бактерицидное дейст­вие.  

Показан ли больным нефротуберкулезом стрептомицин, обладающий нефротоксическим действием и способствующий избыточному склерозированию, что может привести к формированию стриктуры мочеточника или к сморщиванию мочевого пузыря? Этамбутол, как указывалось выше, среди побочных эффектов имеет гематурию – вряд ли следует применять подобный препарат в лечении пациентов, более чем в половине случаев уже имеющих этот симптом.

Напротив, назначение несправедливо обойденных ПАСКа и заноцина патогенетически оправданно. ПАСК – ПараАминоСалициловая Кислота, - помимо туберкулостатического  обладает антипростагландиновым эффектом и снижает интенсивность воспаления, особенно в ткани предстательной железы. Заноцин (офлоксацин) – единственный официально разрешенный к применению во фтизиатрической практике фторхинолон, имеющий три формы введения: таблетированную, таблетированную пролонгированную (ОД) и для внутривенных инфузий. Офлоксацин высоко эффективен как в отношении МБТ, так и в отношении неспецифической микрофлоры, что весьма актуально для больных уротуберкулезом, поскольку неспецифическое воспаление мочеполовой системы ассоциируется с туберкулезом в 75% случаев [9]. Офлоксацин проникает в тазовые органы в высокой концентрации и, что крайне важно, при взаимодействии с рифампицином проявляет синергизм, при взаимодействии с изониазидом индифферентен, в то время как, например, ломефлоксацин является антагонистом рифампицину [5].

Выводы. Таким образом, стандартная схема полихимиотерапии у больных туберкулезом мочеполовой системы недостаточно эффективна, необходим индивидуальный подход. В случае поражения тазовых органов (мочевой пузырь, предстательная железа) применение предлагаемой схемы (изониазид + рифампицин + пиразинамид + ПАСК + офлоксацин) этиопатогенетически оправданно и высоко эффективно. Небольшое количество наблюдений и отсутствие отдаленных результатов не позволяют пока сделать окончательное заключение; работа в этом направлении будет продолжена.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Кульчавеня Е.В., Брижатюк Е.В., Хомяков В.Т. Туберкулез экстраторакальных локализаций в Сибири и на Дальнем Востоке. //Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2005 - № 6. – с. 23-26.
  2. Kulchavenya E., Khomyakov V. Male genital tuberculosis in Siberians.//World J. Urology 2006; 24: 74-78.
  3. Sek M., Lenk S., Naber K. et al. EAU Guidelines for the management of Genitourinary tuberculosis. European Urology 2005;48:353-362.
  4. Hamid S.M.A., MaugAung K.J., Daru P. et al. Are females more at risk to develop extra-pulmonary tuberculosis? Results from Danien Foundation projects in Bangladesh. //The International Journal of TB and Lung Diseases 2004. – v.8. – N11. – suppl.1. – s.76.
  5. Кульчавеня Е.В. Лазеры в урологии – плюсы и минусы. – Новосибирск, 2001.
  6. Kulchavenya E. Low-level laser effects on blood and hematopoetic system. //Proceedings of SPIE 2002. – v. 4900. – part 2. – p. 1023-1026.
  7. Кульчавеня Е.В. Трудности диагностики туберкулеза мочеполовой системы. – Новосибирск, 2004.
  8. TB Advocacy, a practical guide 1999, WHO Global Tuberculosis Programme.
  9. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.,1998.