Диагностика и медикаментозная коррекция нарушений вегетативной нервной системы (ВНС) у больных гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП)

Борисов В.В., Шварков С.Б., Акарачкова Е.С., Ромих В.В., Григорашвили И.И.

(Москва)

Значительный интерес представляют малоизученные неврологические аспекты патогенеза ГАМП. Так, тревога и депрессия, вызывающая недостаточность серотонинэргических и норадреналинэргических структур ЦНС, уменьшают количество серотонина в сегментарных центрах мочеиспускания. Именно это способно снижать симпатический рефлекс наполнения и удержания мочи в мочевом пузыре и вызывать расторможенность парасимпатического рефлекса его опорожнения с дисбалансом вегетативных регуляторных механизмов при пустом и наполненном пузыре. Ей могут способствовать и дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, и нарушения сна (храп и апноэ), и дисфункция стволовых структур ЦНС, что подтверждают данные электроэнцефалографии.

Мы обследовали 47 больных: основную группу составили 32 женщины с идиопатическим ГАМП, группу сравнения - 15 женщин со стрессовым недержанием мочи,  контрольную группу - 16 женщин без нарушений функции нижних мочевых путей, сопоставимую по возрасту с основной группой и группой сравнения. За 3 месяца до исследования они не получали препараты, влияющие на ВНС.

Комплексное обследование пациенток состояло из следующих этапов:

  1. клинико-урологическое обследование, включавшее изучение симптомов дисфункции нижних мочевых путей с применением дневника мочеиспускания, Международной шкалы для выявления симптомов заболеваний простаты (IPSS),  оценки качества жизни в связи с симптомами дисфункции нижних мочевых путей (QoL) и комплексное уродинамическое исследование (КУДИ);
  2. клинико-неврологическое обследование с обязательным уточнением симптомов вегетативной дисфункции с применением вопросника для выявления вегетативной дисфункции, подробным изучением анамнеза;
  3. психометрическое исследование: шкала Бека для выявления  депрессии, вопросник Спилбергера для уточнения уровня личностной и реактивной тревоги, шкала жизненных событий Холмса и Рея для определения роли эмоционального стресса в манифестации заболевания;
  4. изучение функции вегетативной нервной системы с применением схемы для выявления признаков вегетативной дисфункции и методов спектрального анализа вариабельности ритма сердца (СА ВРС) в ходе ретроградной цистометрии и с предъявлением функциональных проб;

Метод регистрации СА ВРС в ходе ретроградной цистометрии позволил объективизировать адаптационные возможности при искусственном заполнении МП. Мы использовали подход, принятый среди отечественных нейрофизиологов с оценкой вегетативного тонуса по силе коррелятивного влияния абсолютной мощности каждого из пиков частот на показатель общей ВРС, сегментарного (LF, HF) и надсегментарного звена (VLF). СА ВРС в ходе ретроградной цистометрии осуществляли на 5-минутных участках записи R-R интервалов в периоды: расслабленное бодрствование перед исследованием с опорожненным мочевым пузырем, при постепенном наполнении мочевого пузыря и в момент интенсивного позыва к мочеиспусканию. СА ВРС при предъявлении функциональных проб проводили у пациенток ИГАМП и в группе здоровых. На первом этапе регистрировали показатели ВРС в покое в состоянии расслабленного бодрствования с опорожненным мочевым пузырем в течение 5 минут. Затем обследуемым предъявляли стандартную ортостатическую нагрузку, в ходе которой также оценивали показатели СА ВРС.

Пробы с пероральной водной нагрузкой и прессорным воздействием на область мочевого пузыря являются нашей оригинальной разработкой, позволившей выявить закономерности изменения деятельности ВНС в условиях физиологического формирования позыва к мочеиспусканию и при стимуляции позыва внешним давлением и создания условий эмоционального стресса со специфическим «мочевым» компонентом. Данные методы применяли в группе ГАМП и группе контроля. Пациентке предлагали выпить 500 мл негазированной воды комнатной температуры, после чего при формировании позыва к мочеиспусканию, проводили регистрацию вариабельности ритма сердца в течение 5 минут в положении лежа. Затем на надлобковую область устанавливали груз массой 1 кг с диаметром поверхности 15 см. и температурой поверхности 20С, после чего продолжали регистрировать ВРС в течение 5 минут. Динамику изменений отслеживали по изменения показателей в покое относительно состояния с опорожненным мочевым пузырем.

Исследования спектрального анализа вариабельности ритма сердца (СА ВРС) в ходе ретроградной цистометрии и при предъявлении функциональных проб в группе пациенток с ГАМП показали снижение активности сегментарных механизмов в регуляции тонуса с компенсаторным напряжением надсегментарных, что соответствовало стереотипу распределения показателей вариабельности ритма сердца у пациентов с психовегетативным синдромом. Обеспечение адаптации к нагрузке мочевого пузыря во время наполнения обеспечивалось активацией симпатического сегментарного звена при сохраняющемся повышении надсегментарных симпатических влияний. При анализе показателей СА ВРС при предъявлении функциональных проб в группе пациенток со СНМ в покое наблюдалось преобладание сегментарных парасимпатических влияний. В основной группе повышение симпатической активации наблюдалось уже при незначительном наполнении мочевого пузыря в сравнении с группой СНМ. Это свидетельствует о том, что при ГАМП, на фоне психовегетативного синдрома, при котором исходные механизмы обеспечения тонуса реализуются за счет напряжения центральных симпатических влияний, даже незначительная водная нагрузка на мочевой пузырь воспринимается как значимый физиологический стресс, сопровождающийся увеличением симпатических влияний. 

Исследование СА ВРС с функциональными нагрузками на первом этапе было нами проведено в группе контроля для оценки изменений показателей в норме и определения вектора их направленности. Прежде всего, оценивали параметры СА ВРС в покое и адекватность обеспечения адаптации в ортостатической пробе. В покое в группе контроля наблюдали эйтонию с незначительным преобладанием парасимпатических влияний (VLF=28%, LF=34%, HF=38%, LF/HF=0,89), в ортостатической пробе наблюдали прирост симпатической активации – VLF (р<0,0017) и LF (р<0,001) и соответственное увеличение индекса LF/HF(p<0,0001). Эти данные свидетельствовали о сбалансированном вегетативном тонусе и адекватном обеспечении ортостаза, что позволило рассматривать данную выборку здоровых лиц как идеальную в оценке других функциональных проб. При СА ВРС в группе контроля во время позыва на мочеиспускание, который формировался естественным физиологическим образом с применением пероральной водной нагрузки и оценивался как позыв слабой интенсивности, не требовавший произвольных усилий для удержания, мы отметили статистически значимый прирост показателей активности сегментарного парасимпатического звена (р<0,01), соответственно с достоверным снижением VLF (p <0,002), уменьшением симпатико-парасимпатического индекса (p <0,001), повышением общей мощности спектра Ptot (p <0,001). В связи с этим мы заключили, что нормальной адаптивной реакцией на физиологическое наполнение мочевого пузыря является увеличение парасимпатической активации. В пробе с прессорной нагрузкой  не наблюдали существенного перераспределения показателей спектра ВРС.

У женщин с ГАМП в покое в положении лежа наблюдали выраженную симпатикотонию за счет преобладания надсегментарных влияний VLF, сегментарных LF с соответственным повышением симпатико-парасимпатического индекса (VLF=53%, LF=29%, HF=18%, LF/HF=1,6). Показатели в ортостатической пробе достоверно не изменялись по отношению к состоянию покоя ни по одному из параметров, что свидетельствовало о ригидности механизмов адаптации: обеспечение ортостаза осуществлялось за счет преобладающего влияния надсегментарных структур. При СА ВРС в момент позыва к мочеиспусканию и стимуляции грузом также не отмечали значимых изменений показателей распределения мощности спектра ВРС, хотя в основной группе, в отличие от группы контроля, позыв был более интенсивным уже на этапе его естественного возникновения, что, тем не менее, не вызвало каких-либо сдвигов в распределении спектральных колебаний. Таким образом, при ГАМП в период физиологического наполнения мочевого пузыря в связи со срывом регуляторных возможностей на фоне психовегетативного синдрома не происходит адекватного перераспределения симпатико-парасимпатическим отношений в виде увеличения парасимпатической активации. За счет напряжения механизмов адаптации на фоне стресса происходит более раннее формирование императивного позыва.

По результатам комплекса проведенных исследований мы сделали заключение:

  1. При стрессовом недержании мочи у женщин не выявляется клинических и нейрофизиологических признаков вегетативной дисфункции. В связи с этим изменения показателей вариабельности ритма сердца в ходе ретроградной цистометрии у этой категории больных могут рассматриваться как нормативные.
  2. Нормальной реакцией на ретроградное наполнение мочевого пузыря в ходе цистометрии является симпатическая активация при интенсивном позыве, что, вероятно, указывает на активацию механизмов произвольного удержания.
  3. У здоровых реакцией на физиологическое наполнение МП с постепенным формированием позыва к мочеиспусканию является парасимпатическая активация.
  4. ГАМП характеризуется наличием в клинической картине психовегетативного синдрома в виде повышения уровня тревоги и депрессии,наличия соматических эквивалентов вегетативной дисфункции, срывом механизмов адаптации к специфическим физиологическим нагрузкам. Заболевание манифестирует на фоне психотравмирующего события, зачастую связанного со стрессовой ситуацией, имеющей отношение к мочеполовой сфере, и носит  функциональный ремитирующий характер. Преждевременная симпатическая активация при функциональной нагрузке мочевого пузыря может отражать  перманентное напряжение надсегментарных структур в рамках психовегетативного синдрома (ПВС), что способствует ранней активации механизмов удержания.

В связи с тем, что в исследовании выявлен данный комплекс нарушений, нами была выдвинута гипотеза о значимости ПВС в патогенезе симптомов ИГАМП. Эти результаты в совокупности с данными о роли серотонина в регуляции акта мочеиспускания позволили предложить в качестве патогенетического метода лечения применение Пароксетина - селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Пароксетин применяли в дозировке 20 мг. 1 раз в сутки в течение 60 дней. Эффективность терапии оценивали по дневникам мочеиспускания, результатам психометрического исследования, изменениям показателей спектрального анализа вариабельности ритма сердца с функциональными пробами. В результате лечения при анализе дневников мочеиспускания нами получено статистически значимое уменьшение частоты поллакиурии и ургентности (p<0,001),. В группе, где все же наблюдался симптом учащенного мочеиспускания, его частота составила 9,8±1,2 раз в сутки (норма до 8). Мы отметили увеличение среднего эффективного объема мочеиспускания (р<0,001). Эпизоды ургентного недержания (р<0,05) и его частота (р<0,001) достоверно уменьшились. Данные симптомы исчезли или стали достоверно реже и во время полового акта. У 40% пациенток сохранялась ноктурия, однако частота ее значимо сократилась, при этом в среднем пробуждение из-за учащенного мочеиспускания наблюдали до 0.5±0.8 раз в сутки, то есть происходило не ежедневно. Снижение общего балла QoL указывало на улучшение качества жизни после курса проведенной терапии. 

По результатам психометрического исследования после лечения. Было выявлено достоверное снижение показателя личностной (32,8±7,8) и реактивной (24.7) тревоги по опроснику Спилбергера, уровня депрессии по шкале Бека (4,4±2,06).

При анализе показателей СА ВРС в состоянии расслабленного бодрствования в покое и положении лежа значимых изменений до и после лечения выявлено не было. В ответ на ортостатическую нагрузку отмечали значимую разность степени активации сегментарного симпатического звена LF (р<0,001) с одновременным достоверным снижением надсегментарных влияний (VLF), уменьшением общей мощности спектра (Ptot), увеличением симпатико-парасимпатического отношения (LF/HF). Различие в реакции на позыв выражалось в некотором преобладании парасимпатического звена и увеличении влияния симпатического. При сравнении динамики HF с группой контроля было обнаружено, что вектор изменения HF после лечения в пробе с водной нагрузкой во время позыва приобретает то же направление, что и в группе контроля. Это свидетельствует об уменьшении напряжения центрального надсегментарного звена регуляции и активации сегментарных механизмов в обеспечении различных видов деятельности, то есть к регрессу признаков психовегетативного синдрома и формированию нормальных показателей симпатико-парасимпатических отношений.

Таким образом, проведенное лечение препаратом Пароксетин (СИОЗС) способствовало значимому клиническому улучшению с регрессом симптомов ГАМП на фоне уменьшения уровня тревоги и депрессии. Данный терапевтический подход одновременно послужил  фармакологической пробой для подтверждения гипотезы о роли дисфункции ВНС в симптомообразовании при ГАМП, когда за счет уменьшения функциональной напряженности структур лимбико-ретикулярного комплекса происходит уменьшение проявлений  психовегетативного синдрома и одного из его соматических эквивалентов – симптомокомплекса ГАМП.

Для доказательства этой гипотезы могут быть привлечены данные методов нейровизуализации, позволяющие выявить значение структур головного мозга в процессах накопления и удержания мочи в норме и уточнить особенности их деятельности при ГАМП. Так, наполнение мочевого пузыря у пациентов с симптомами ургентности вызывает гиперактивацию таламуса и островка, ответственных за ощущение позыва, а также передней поясной извилины, роль которой заключается в контроле и координации мочеиспускания. Снижение ответа периорбитальной коры, сопровождающееся детрузорной гиперактивностью, указывает на нарушение произвольного контроля удержания. Известно ведущее значение супрасегментарных структур не только в контроле мочеиспускания, но и в реализации эмоциональных и поведенческих реакций. Установлено, что септо-гиппокампальные области играют роль в психофизиологии тревожности, орбитофронтальная и передняя цингулярная кора определены в качестве тормозных для эмоционального и моторного поведения. Дисфункция данных церебральных образований  ведет к формированию психовегетативного синдрома, особенно выраженного при невротических расстройствах.

Такой анатомо-функциональный подход в сочетании с данными о высокой распространенности аффективных расстройств при ГАМП позволяют предполагать наличие взаимосвязи между психовегетативным синдромом на фоне дисфункции центральных надсегментарных образований, нарушением регуляции деятельности нижних мочевыводящих путей и ирритативных симптомов ГАМП.

Патогенез ГАМП с позиций дисфункции вегетативной нервной системы может быть представлен следующим образом. У женщин на фоне острого или хронического эмоционального стресса, зачастую связанного с психотравмирующим событием, имеющими отношение к мочеполовой сфере формируется  психовегетивный синдром, проявляющийся тревогой с различными соматическими эквивалентами вегетативной дисфункции. Среди них ирритативные симптомы дисфункции нижних мочевыводящих путей приобретают ведущее значение в связи со значимостью «мочевого» события и выраженным влиянием нарушения мочеиспускания на качество жизни, что способствует «урогенитальному» направлению в диагностике. Детрузорная гиперактивность, подтверждаемая уродинамическим исследованием, является основанием для диагностики идиопатического гиперактивного мочевого пузыря. При ее отсутствии диагностируют ГАМП без детрузорной гиперактивности. 

Комплексное урологическое обследование этих пациенток с участием невролога позволяет обнаружить клинические признаки и нейрофизиологические корреляты вегетативной дисфункции в виде нарушения симпатико-парасимпатических взаимоотношений, срыва сегментарных механизмов регуляции и компенсаторного повышения надсегментарных, что подтверждается пробами с водной и прессорной и неспецифической ортостатической нагрузкой. При этом обеспечение произвольного удержания происходит в условиях напряжения центральных надсегментарных механизмов, что способствует преждевременной симпатической активации при ретроградном заполнении мочевого пузыря в ходе цистометрии. Лечение с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Пароксетин) ведет к уменьшению выраженности психовегетативного синдрома и симптомов ГАМП, что подтверждает важную роль дисфункции вегетативной нервной системы в патогенетических механизмах развития этого симптомокомплекса. Применение препаратов СИОЗС может быть новой страницей в комплексной терапии ГАМП.